Résultats présentés dans le cadre du Congrès
international sur la maladie de Parkinson et les troubles moteurs
(MDS) à Nice du 22 au 26 septembre 2019
Regulatory News:
Ipsen (Euronext : IPN; ADR: IPSEY)
a annoncé aujourd'hui les premiers résultats de l'étude ENGAGE. Ils
démontrent que le traitement simultané de la spasticité des membres
supérieurs et inférieurs chez des patients adultes par Dysport, et
un programme d'auto-rééducation guidée (GSC), qui comprend des
exercices quotidiens de rééducation personnalisés, permet d'obtenir
une amélioration des mouvements volontaires des patients, mesurée
par l'évaluation de l'amplitude active composite des mouvements
(CXa).1 Les résultats de l'étude seront présentés lors du Congrès
international MDS qui se tiendra à Nice du 22 au 26 septembre 2019
dans les posters #13705 et 13711.
ENGAGE est la première étude portant sur le traitement par
Dysport de patients atteints d'hémiparésie spastique dans les
membres supérieurs et inférieurs en combinaison avec
l'auto-rééducation guidée. Le critère d'évaluation principal de
cette étude prospective internationale à un seul groupe était le
pourcentage de patients considérés comme répondeurs six semaines
après la deuxième injection, selon la CXa dans le membre cible
primaire du traitement (PTT).1
Le Professeur Jean-Michel Gracies, Chef du service de
neuroréhabilitation à l'Hôpital Henri Mondor (à Créteil, France) et
investigateur principal de l'étude ENGAGE a déclaré : « Cette étude
donne des informations précises sur les stratégies thérapeutiques
qui peuvent améliorer les résultats chez les patients atteints de
parésie spastique. Nous avons pu analyser les effets de Dysport en
combinaison avec un programme d’auto-rééducation guidée sur
l’amélioration du mouvement volontaire, alors que les données dans
ce domaine sont limitées. Il est important de souligner qu’un délai
plus long jusqu'à la nouvelle injection a été observé dans l'étude
ENGAGE par rapport aux précédentes études sur Dysport. L'ajout
d'une auto-rééducation guidée au traitement par Dysport pour la
spasticité des membres supérieurs et inférieurs crée donc un effet
synergique. De plus, les taux de réponses solides observés avec
Dysport dans cette étude montrent que cette approche permet aux
patients d'obtenir des effets bénéfiques concrets dans leur vie
quotidienne, notamment grâce à des phases de mobilité accrue plus
longues. Ces résultats suggèrent que les patients pourraient voir
l’impact de la maladie sur leur vie professionnelle et leur
inquiétude concernant les symptômes de la spasticité diminuer.
»
Les patients de cette étude ont suivi deux cycles d'injection de
Dysport en ouvert, accompagnés d'une auto-rééducation guidée
personnalisée. Une dose totale de 1 500 U Dysport a été administrée
dans le membre cible primaire de traitement (PTT) et le membre non
PTT à chaque cycle d'injection. La dose, déterminée par les
investigateurs, devait être supérieure ou égale à 750 U dans le
membre PTT. Les résultats de l'étude montrent que 72,1 % des
patients de l'étude (98/136 ; IC 95 % : 64,0, 78,9) atteignant le
seuil d'amélioration de la CXA prédéfini dans le membre PTT de ≥
35° dans les membres supérieurs (UL), ou ≥ 5° dans les membres
inférieurs (LL) étaient considérés comme répondeurs. 1 Ces
résultats encourageants ont été corroborés au moment de la nouvelle
injection. Les investigateurs pouvaient refaire une injection de
Dysport selon leur jugement clinique. Le délai moyen (écart-type)
jusqu'à la nouvelle injection était de 110,1 jours (25,2) et le
délai médian (plage) jusqu'à la nouvelle injection était de 106,5
jours (78–157).1 Le délai jusqu'à la nouvelle injection enregistré
dans l'étude ENGAGE était plus long que dans les précédentes études
sur les membres supérieurs et inférieurs qui ne prévoyaient pas
d'auto-rééducation guidée.1,2,3,4 Les données de sécurité étaient
cohérentes avec le profil connu de la toxine botulinique de type
A.1
La majorité des études sur la toxine botulinique de type A pour
le traitement de la spasticité ne prévoient pas nécessairement de
protocoles de rééducation normalisés. De même, les études pivotales
de Dysport sur ce type de patients portaient sur les stratégies et
les résultats thérapeutiques dans les membres supérieurs ou dans
les membres inférieurs.2,3 En revanche, dans la pratique clinique,
les patients peuvent présenter une spasticité simultanée dans les
membres supérieurs et inférieurs.
Il est important de noter que, contrairement aux précédentes
études pivotales sur Dysport, ENGAGE a permis de fournir aux
professionnels de santé des informations pratiques sur le choix du
muscle pour l'administration de Dysport car elle autorisait les
investigateurs à choisir différents groupes musculaires dans le
membre cible primaire. Dans les précédentes études pivotales de
phase 3 sur des adultes atteints de spasticité des membres
supérieurs et inférieurs, le groupe musculaire était toujours
défini au préalable, à savoir, le coude, le poignet ou les
fléchisseurs des doigts (membres supérieurs) et le complexe
gastrocnémien (membre inférieur) pour le critère d'évaluation
principal.2,3
Dans l'étude ENGAGE, chaque patient a suivi une auto-rééducation
guidée personnalisée adaptée à ses besoins et ciblant son membre
PTT.1 Les patients devaient réaliser les exercices détaillés dans
le programme d'auto-rééducation guidée, qui prévoyait au moins 10
minutes de postures d'étirement submaximal cumulées par muscle,
tous les jours au cours de l'étude. Les patients consignaient
chacun des exercices réalisés et étaient contactés par téléphone
toutes les deux semaines pour vérifier le suivi du programme
d'auto-rééducation guidée et la tenue quotidienne de leur
journal.
Antony Fulford-Smith, Vice-Président Affaires Médicales,
Neurosciences d'Ipsen a déclaré : « Au cours des vingt dernières
années, les patients sont devenus des acteurs à part entière de
leur parcours de soins. Grâce à l'étude ENGAGE, nous avons pu
démontrer pour la première fois les effets bénéfiques de la
combinaison d'un traitement par Dysport avec un protocole de
rééducation systématique. La participation active des patients à
leur propre traitement est un facteur clé de réussite. Chez Ipsen,
nous recherchons en permanence des moyens d'améliorer la prise en
charge des maladies et des soins associés grâce à une approche
centrée sur le patient. En utilisant l'amplitude active des
mouvements comme mesure principale, l'étude ENGAGE fournit des
informations importantes sur l'utilisation combinée de Dysport et
de l'auto-rééducation guidée, l'objectif étant d'obtenir des
résultats fonctionnels significatifs pour les patients. »
À propos d’ENGAGE1
ENGAGE est une étude prospective internationale de phase 3b/4
(selon le pays) à un seul groupe conçue pour évaluer l'influence de
l'administration de toxine botulinique de type A (1 500 U) combinée
à une auto-rééducation guidée sur les mouvements volontaires
d'adultes atteints d'hémiparésie spastique des membres supérieurs
et inférieurs.
Au total, 160 patients de République tchèque, de France, de
Russie et des États-Unis ont été recrutés dans l'étude ; la
majorité des patients étaient des hommes ; l'accident vasculaire
cérébral était la principale cause de lésion cérébrale acquise
(ABI).
Les patients ont suivi 2 cycles d'injection de toxine
botulinique de type A, en ouvert, accompagnés d'une
auto-rééducation guidée personnalisée. Les cycles duraient 12 à 20
semaines (la durée maximale de l'étude était de 40 semaines). Le
recrutement était stratifié par pays pour obtenir 50 % (±10 %) de
patients dont la PTT était le membre supérieur ou le membre
inférieur. Une dose totale de 1 500 U de toxine botulinique de type
A a été administrée dans les membres PPT et non PTT à chaque cycle
d'injection. La dose, déterminée par les investigateurs, devait
être supérieure ou égale à 750 U dans le membre PTT.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de
patients considérés comme répondeurs 6 semaines après la deuxième
injection, selon la CXA, mesurée avec un goniomètre, dans le membre
PTT. La réponse était définie comme une amélioration de l'amplitude
active composite des mouvements (CXA) ≥ 35° ou 5° dans les membres
supérieurs ou inférieurs, respectivement. La CXA des membres
supérieurs était calculée comme la somme des valeurs XA pour les
fléchisseurs du coude, les fléchisseurs du poignet et les
fléchisseurs extrinsèques des doigts. La CXA des membres inférieurs
était calculée comme la somme des valeurs XA pour les muscles
soléaire et gastrocnémien.
Dans la population en intention de traitement (ITT), le délai
médian de première réponse (IC 95 %) était de 47,0 jours (44,0,
62,0), avec un délai médian de première réponse (IC 95 %) de 54,5
jours (44,0, 89,0) dans le membre supérieur (UL) et de 46,0 jours
(43,0, 50,0) dans le membre inférieur (LL). Les taux de réponse
globaux étaient de 62,0 % (IC 95 % : 50,3, 72,4) dans le membre
supérieur et de 83,1 % (IC 95 % : 72,0, 90,5) dans le membre
inférieur dans la population ITT modifiée. Les taux de répondeurs
étaient plus élevés chez les patients n'ayant jamais été traités
par BoNT pour la spasticité (78,4 % ; IC 95 % : 62,6, 88,9 ; N=37)
que chez ceux ayant déjà été traités (69,7 % ; IC 95 % : 60,0, 77,9
; N=99). Les patients n'ayant jamais suivi d'auto-rééducation
guidée ont eu un taux de réponse plus faible (68,7 % ; IC 95 % :
59,0, 77,0 ; N=99) que ceux ayant déjà suivi ce type de programme
(80,6% ; IC 95 % : 64,7, 90,6 ; N=36).
À propos de la spasticité
La spasticité touche environ 12 millions d'individus dans le
monde.6 C'est une maladie dans laquelle certains muscles sont
contractés en permanence, provoquant une raideur ou une tension des
muscles qui peut perturber la mobilité, la parole et la démarche.6
La spasticité est généralement due à des lésions de la partie du
cerveau ou de la moelle épinière qui commande les mouvements
volontaires. Les lésions provoquent un changement dans l'équilibre
des signaux entre le système nerveux et les muscles, ce qui
entraîne une activité musculaire accrue.6 La spasticité peut avoir
plusieurs causes, notamment une atteinte médullaire, une sclérose
en plaques, une infirmité motrice cérébrale, un accident vasculaire
cérébral, un traumatisme cérébral ou crânien et des maladies
métaboliques.7 La spasticité concerne 34 % des personnes survivant
à un accident vasculaire cérébral dans un délai de 18 mois.8
À propos de Dysport®
Dysport® est une forme injectable de la toxine botulique de type
A (Toxine botulinique de type A), substance provenant de la
bactérie Clostridium produisant la toxine botulinique de type A,
laquelle bloque la transmission effective des impulsions nerveuses
et réduit ainsi les contractions musculaires9. Le produit est
fourni sous forme de poudre lyophilisée. En France, Dysport
bénéficie de sa première autorisation de mise sur le marché depuis
1993 et d’une première commercialisation depuis 1994. Au 31
décembre 2018, Dysport® bénéficiait d'une autorisation de mise sur
le marché dans plus de 85 pays et de plus de 30 ans d'expérience
clinique10.
À noter : les notices et indications de Dysport® varient en
fonction des pays.
INDICATIONS ET INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES
Dysport® est indiqué dans le traitement de la spasticité des
membres supérieurs et inférieurs chez l'adulte, de la spasticité
des membres inférieurs chez l'enfant et de la dystonie cervicale
(appelée torticolis spasmodique dans certains pays) dans de
nombreux pays.
En France, Dysport est indiqué
Chez l'adulte, Dysport est indiqué dans le :
• Blépharospasme, • Spasme hémifacial • Torticolis spasmodique,
• Traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité
musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs.
Chez l'enfant à partir de 2 ans, Dysport est indiqué dans le : •
Traitement symptomatique local de la spasticité des membres
supérieurs et/ou inférieurs. Ce traitement médicamenteux doit être
inclus dans une prise en charge globale multidisciplinaire
(associant neurologue, pédiatre, médecin de médecine physique et de
réadaptation, chirurgien orthopédiste…).
NB : Dysport doit etre administre par des medecins ayant deja
une bonne experience de l’utilisation de la toxine dans ces
indications.
Des effets indésirables, liés à la diffusion de la toxine à
distance du site d'administration, ont été rapportés. Les patients
traités à dose thérapeutique peuvent présenter une faiblesse
musculaire excessive. Le risque de survenue de ces effets
indésirables peut être réduit en utilisant la dose efficace la plus
faible possible et en ne dépassant pas la dose maximale
recommandée. De très rares cas de décès ont été rapportés à la
suite d'un traitement par toxine botulique A ou B, parfois dans le
cadre d'une dysphagie, d'une pneumopathie (incluant, mais sans s'y
limiter : dyspnée, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire),
et/ou chez des patients présentant une asthénie significative. Les
patients souffrant de troubles résultant d'une déficience de la
transmission neuromusculaire, incluant des difficultés de
déglutition ou de respiration, sont plus à risque de présenter ces
effets. Chez ces patients, le traitement doit être administré sous
le contrôle d'un spécialiste, et uniquement si les bénéfices du
traitement sont plus importants que le risque encouru. Dysport®
doit être administré avec précaution chez les patients présentant
des antécédents de difficultés de déglutition ou de respiration car
la diffusion des effets de la toxine dans les muscles impliqués
peut aggraver ces troubles. Une pneumopathie d’inhalation a été
observée dans de rares cas et représente un risque pour les
patients atteints de troubles respiratoires chroniques. Dysport®
doit être uniquement utilisé avec précaution et sous étroite
surveillance médicale chez les patients présentant un déficit
marqué de la transmission neuromusculaire (par ex., myasthénie)
clinique ou infraclinique. Ces patients peuvent présenter une
sensibilité accrue aux agents tels que Dysport®, qui peut entraîner
une faiblesse musculaire excessive. Il convient de traiter avec
précaution les patients adultes, notamment les sujets âgés,
atteints de spasticité focale des membres inférieurs, car ils
présentent un risque plus élevé de chute. Au cours des études
cliniques contrôlées par placebo dans le traitement de la
spasticité des membres inférieurs, des chutes ont été rapportées
chez 6,3 % et 3,7 % des patients dans les groupes Dysport® et
placebo respectivement. Il convient de ne pas dépasser la posologie
et la fréquence d'administration recommandées pour Dysport®. Il
convient d'informer les patients et leur entourage de la nécessité
d'une prise en charge médicale immédiate en cas de difficultés de
déglutition, d'élocution ou de respiration. Dans le traitement de
la spasticité chez l'enfant, Dysport® ne doit être utilisé que chez
l'enfant âgé de 2 ans et plus. Comme pour toute injection
intramusculaire, Dysport® ne doit être injecté que si strictement
nécessaire chez les patients présentant des temps de saignement
allongés ou en cas d’infection/inflammation au niveau du(es)
site(s) d’injection. Dysport® ne doit être utilisé que pour le
traitement d’un seul patient, au cours d’une même séance
d’injection. Toute fraction de solution non utilisée doit être
éliminée conformément aux instructions spécifiques pour la
manipulation et l’élimination des déchets. Des précautions
particulières doivent être prises pour la préparation et
l’administration du produit, ainsi que pour l’inactivation et
l’élimination de la solution reconstituée non utilisée. Ce produit
contient une faible quantité d’albumine humaine. Le risque de
transmission d’une infection virale ne peut être totalement exclu
compte tenu de l’utilisation de dérivés sanguins.
Veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produits
(RCP) de Dysport 300 unités et Dysport 500 unités SPEYWOOD, poudre
pour solution injectable.
À propos d’Ipsen
Ipsen est un groupe biopharmaceutique mondial focalisé sur
l’innovation et la médecine de spécialité. Le groupe développe et
commercialise des médicaments innovants dans trois domaines
thérapeutiques ciblés – l’Oncologie, les Neurosciences et les
Maladies Rares. L’engagement d’Ipsen en oncologie est illustré par
son portefeuille croissant de thérapies visant à améliorer la vie
des patients souffrant de cancers de la prostate, de tumeurs
neuroendocrines, de cancers du rein et du pancréas. Ipsen bénéficie
également d’une présence significative en Santé Familiale. Avec un
chiffre d'affaires de plus de 2,2 milliards d’euros en 2018, Ipsen
commercialise plus de 20 médicaments dans plus de 115 pays, avec
une présence commerciale directe dans plus de 30 pays. La R&D
d'Ipsen est focalisée sur ses plateformes technologiques
différenciées et innovantes situées au cœur des clusters mondiaux
de la recherche biotechnologique ou en sciences de la vie
(Paris-Saclay, France ; Oxford, UK ; Cambridge, US). Le Groupe
rassemble plus de 5 700 collaborateurs dans le monde. Ipsen est
côté en bourse à Paris (Euronext : IPN) et aux États-Unis à travers
un programme d’American Depositary Receipt (ADR : IPSEY) sponsorisé
de niveau I. Pour plus d'informations sur Ipsen, consultez
www.ipsen.com
Avertissement
Les déclarations prospectives et les objectifs contenus dans
cette présentation sont basés sur la stratégie et les hypothèses
actuelles de la Direction. Ces déclarations et objectifs dépendent
de risques connus ou non, et d'éléments aléatoires qui peuvent
entraîner une divergence significative entre les résultats,
performances ou événements effectifs et ceux envisagés dans ce
communiqué. Ces risques et éléments aléatoires pourraient affecter
la capacité du Groupe à atteindre ses objectifs financiers qui sont
basés sur des conditions macroéconomiques raisonnables, provenant
de l’information disponible à ce jour. L'utilisation des termes "
croit ", " envisage " et " prévoit " ou d'expressions similaires a
pour but d'identifier des déclarations prévisionnelles, notamment
les attentes du Groupe quant aux événements futurs, y compris les
soumissions et décisions réglementaires. De plus, les prévisions
mentionnées dans ce document sont établies en dehors d’éventuelles
opérations futures de croissance externe qui pourraient venir
modifier ces paramètres. Ces prévisions sont notamment fondées sur
des données et hypothèses considérées comme raisonnables par le
Groupe et dépendent de circonstances ou de faits susceptibles de se
produire à l’avenir et dont certains échappent au contrôle du
Groupe, et non pas exclusivement de données historiques. These
targets depend on conditions or facts likely to happen in the
future, and not exclusively on historical data. Les résultats réels
pourraient s’avérer substantiellement différents de ces objectifs
compte tenu de la matérialisation de certains risques ou
incertitudes, et notamment qu’un nouveau produit peut paraître
prometteur au cours d’une phase préparatoire de développement ou
après des essais cliniques, mais n’être jamais commercialisé ou ne
pas atteindre ses objectifs commerciaux, notamment pour des raisons
réglementaires ou concurrentielles. Le Groupe doit faire face ou
est susceptible d’avoir à faire face à la concurrence des produits
génériques qui pourrait se traduire par des pertes de parts de
marché. En outre, le processus de recherche et développement
comprend plusieurs étapes et, lors de chaque étape, le risque est
important que le Groupe ne parvienne pas à atteindre ses objectifs
et qu’il soit conduit à renoncer à poursuivre ses efforts sur un
produit dans lequel il a investi des sommes significatives. Aussi,
le Groupe ne peut être certain que des résultats favorables obtenus
lors des essais pré cliniques seront confirmés ultérieurement lors
des essais cliniques ou que les résultats des essais cliniques
seront suffisants pour démontrer le caractère sûr et efficace du
produit concerné. Il ne saurait être garanti qu'un produit recevra
les homologations nécessaires ou qu'il atteindra ses objectifs
commerciaux. Les résultats réels pourraient être sensiblement
différents de ceux annoncés dans les déclarations prévisionnelles
si les hypothèses sous-jacentes s'avèrent inexactes ou si certains
risques ou incertitudes se matérialisent. Les autres risques et
incertitudes comprennent, sans toutefois s'y limiter, la situation
générale du secteur et la concurrence ; les facteurs économiques
généraux, y compris les fluctuations du taux d'intérêt et du taux
de change ; l'incidence de la réglementation de l'industrie
pharmaceutique et de la législation en matière de soins de santé ;
les tendances mondiales à l'égard de la maîtrise des coûts en
matière de soins de santé ; les avancées technologiques, les
nouveaux produits et les brevets obtenus par la concurrence ; les
problèmes inhérents au développement de nouveaux produits,
notamment l'obtention d'une homologation ; la capacité du Groupe à
prévoir avec précision les futures conditions du marché ; les
difficultés ou délais de production ; l'instabilité financière de
l'économie internationale et le risque souverain ; la dépendance à
l'égard de l'efficacité des brevets du Groupe et autres protections
concernant les produits novateurs ; et le risque de litiges,
notamment des litiges en matière de brevets et/ou des recours
réglementaires. Le Groupe dépend également de tierces parties pour
le développement et la commercialisation de ses produits, qui
pourraient potentiellement générer des redevances substantielles ;
ces partenaires pourraient agir de telle manière que cela pourrait
avoir un impact négatif sur les activités du Groupe ainsi que sur
ses résultats financiers. Le Groupe ne peut être certain que ses
partenaires tiendront leurs engagements. A ce titre, le Groupe
pourrait ne pas être en mesure de bénéficier de ces accords. Une
défaillance d’un de ses partenaires pourrait engendrer une baisse
imprévue de revenus. De telles situations pourraient avoir un
impact négatif sur l’activité du Groupe, sa situation financière ou
ses résultats. Sous réserve des dispositions légales en vigueur, le
Groupe ne prend aucun engagement de mettre à jour ou de réviser les
déclarations prospectives ou objectifs visés dans le présent
communiqué afin de refléter les changements qui interviendraient
sur les événements, situations, hypothèses ou circonstances sur
lesquels ces déclarations sont basées. L'activité du Groupe est
soumise à des facteurs de risques qui sont décrits dans ses
documents d'information enregistrés auprès de l'Autorité des
Marchés Financiers. Les risques et incertitudes présentés ne sont
pas les seuls auxquels le Groupe doit faire face et le lecteur est
invité à prendre connaissance du Document de Référence 2018 du
Groupe, disponible sur son site web (www.ipsen.com).
1 Gracies, J.M., et al. Concomitant treatment of spastic paresis
in both upper and lower limbs with abobotulinumtoxinA combined with
a prescribed guided self-rehabilitation contract; effect on active
range of motion from the single-arm open-label ENGAGE study. Poster
presented at International Congress of Parkinson’s Disease and
Movement Disorders (MDS) 2019. Poster #1371.
2 Gracies, J.M., et al. Efficacy and safety of
abobotulinumtoxinA in spastic lower limb: Randomized trial and
extension. Neurology 2017;89(22):2245-53. Available at:
https://n.neurology.org/content/89/22/2245.long. Accessed July
2019.
3 Gracies, J.M., et al. Effects of abobotulinumtoxinA injections
in upper limb spasticity. Muscle Nerve 2018;57(2):245–54. Available
at: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mus.25721.
Accessed July 2019.
4 Gracies, J.M., et al. Safety and efficacy of
abobotulinumtoxinA for hemiparesis in adults with upper limb
spasticity after stroke or traumatic brain injury: a double-blind
randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2015;14(10):992-1001.
Available at:
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(15)00216-1/fulltext.
Accessed July 2019.
5 Gracies, J.M., et al. Guided Self-rehabilitation Contracts
combined with simultaneous injections of abobotulinumtoxinA into
upper and lower limbs in spastic hemiparesis: baseline data from
the ENGAGE study. Poster presented at International Congress of
Parkinson’s Disease and Movement Disorders (MDS) 2019. Poster
#1370.
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https://www.aans.org/Patients/Neurosurgical-Conditions-and-Treatments/Spasticity.
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https://www.ninds.nih.gov/disorders/all-disorders/spasticity-information-page.
Accessed July 2019.
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Review of Epidemiology, Pathophysiology, and Treatments. Int. J.
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1873959818300073.
Accessed July 2019.
9. Pirazzini, M., Rossetto, O., Eleopra, R. & Montecucco, C.
Botulinum Neurotoxins: Biology, Pharmacology, and Toxicology.
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10. Jitpimolmard, S., Tiamkao, S. & Laopaiboon, M. Long term
results of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of
hemifacial spasm: a report of 175 cases. J Neurol Neurosurg
Psychiatry (1998).
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